Inhaltsübersicht: Von glamourösen Stars bis hin zu gewöhnlichen Menschen in Zivil: Jeder wird unweigerlich altern, Veränderungen in der Beschreibung und eine Degeneration der Körperfunktionen erleben. Aus diesem Grund wird auch hart daran gearbeitet, das Geheimrezept zur Verzögerung des Alterns zu finden. Allerdings sind bestehende Anti-Aging-Medikamente immer mit einigen Nebenwirkungen verbunden. Kürzlich wurden mithilfe von Deep Learning in
einem in „Nature Aging“ veröffentlichten Forschungsergebnis effiziente und sichere Anti-Aging-Medikamente herausgesucht, die uns der „Unsterblichkeit“ einen Schritt näher bringen könnten.Schlüsselwörter: Computergestützte Modellierung, maschinelles Lernen, Alterung
Autor｜Xuecai
Herausgeber｜Sanyang
Dieser Artikel wurde erstmals auf der öffentlichen Plattform HyperAI Super Neural WeChat ~ veröffentlicht
Jonathan Swift sagte einmal: „ Jeder möchte ein langes Leben führen, aber niemand möchte gerne alt werden .“ Eine Studie in „Nature Medicine“ zeigte jedoch, dass zu den drei Zeitpunkten 34, 60 und 78 Jahre die Genexpression altersbedingter Krankheiten im menschlichen Körper hochreguliert wird, was zum „Klippenaltern“ führt der menschliche Körper. Das bedeutet auch, dass die Alterung des menschlichen Körpers früher und schneller erfolgen kann, als wir denken. Wie man für immer jung bleibt, ist erneut ein Fokusthema geworden.
In den letzten Jahren haben Experimente gezeigt, dass die Entfernung seneszierender Zellen (Snc) in Organismen durch Anti-Aging-Medikamente die durch Zellalterung verursachten pathophysiologischen Ergebnisse verbessern und sogar die Lebensdauer von Mäusen verlängern kann. Allerdings haben diese Medikamente eine Reihe von Nebenwirkungen, darunter eine Verlangsamung der Wundheilung, die Entstehung einer Fibrose von Lungen- und perivaskulären Zellen usw., und ihre Wirksamkeit und Sicherheit sind schwer auszugleichen.
Zu diesem Zweck haben Felix Wong et al. vom Massachusetts Institute of Technology (MIT) mithilfe von Deep Learning und mithilfe eines graphischen neuronalen Netzwerks sichere und wirksame Anti-Aging-Wirkstoffe aus Hunderttausenden Verbindungen gescreent und diese an Mäusen auf ihre Wirksamkeit getestet Die Sicherheit wurde überprüft. Die Forschungsergebnisse wurden im Mai 2023 in „Nature Aging“ unter dem Titel „Discovering small-molecule senolytics with deep neural Networks“ veröffentlicht.
Papieradresse:
https://www.nature.com/articles/s43587-023-00415-z
Experimentübersicht
Die Forscher untersuchten zunächst Medikamente mit Anti-Aging-Wirkung anhand einiger bestehender Medikamente, nutzten sie als Trainingsdaten für Deep Learning und schlugen Indikatoren zur Messung ihrer Wirksamkeit und Sicherheit vor. Anschließend suchten sie auf der Grundlage des Chemprop-Modells (einem Modell eines neuronalen Netzwerks mit Nachrichtenausbreitungsgraphen) nach hochwirksamen und sicheren Anti-Aging-Medikamenten. Nach einem weiteren Screening wurden drei Verbindungen gewonnen und mit herkömmlichen Anti-Aging-Medikamenten hinsichtlich Anti-Aging-Eigenschaften und biologischer Sicherheit verglichen.
Datensatz
Der Datensatz für diese Studie besteht aus zwei Teilen: 5.819 Arzneimitteln aus dem Center for Drug Repurposing des Broad Institute und 799.140 Verbindungen aus dem Katalog des Broad Institute.
Versuchsablauf
Dieses Experiment umfasst hauptsächlich drei Schritte:
1. Aus den 2.352 Medikamenten, die von der US-amerikanischen FDA zugelassen wurden und sich in klinischen Studien befinden, werden die Medikamente mit Anti-Aging-Wirkung als Trainingssatz des Modells ausgewählt;
2. Screening von Anti-Aging-Medikamenten anhand des Chemprop-Modells;
3. Vergleichen Sie die untersuchten drei repräsentativen Verbindungen mit dem traditionellen Anti-Aging-Medikament ABT-737, um ihre Anti-Aging-Eigenschaften und biologische Sicherheit zu überprüfen.
Untersuchungsvorgang
Anti-Aging-Medikamente müssen die folgenden drei Indikatoren erfüllen:
1. Die relative Aktivität normaler Zellen nach medikamentöser Behandlung > 0,7
2. Relative Aktivität seneszierender Zellen <0,5
3. Das Verhältnis der Aktivität seneszenter Zellen zu normalen Zellen beträgt weniger als 0,7
Basierend auf diesen drei Kriterien untersuchten die Forscher zunächst 45 Medikamente mit Anti-Aging-Eigenschaften aus den von der FDA und in klinischen Studien zugelassenen Medikamenten, wie dem Chemprop-Modell-Trainingsset.
Das Chemprop-Modell zeigte eine extrem hohe Wirkstoffselektivität mit einer Fläche unter der Precision-Recall-Kurve (PR-Kurve) (AUC) von 0,24, die im Vergleich zum Random-Modell (0,019) und im Vergleich zum Random-Forest-Modell (0,15) deutlich verbessert war. auch erhöht.
Angesichts der hervorragenden Leistung des Chemprop-Modells verwendeten die Forscher Chemprop, um die Verbindungen im Datensatz zu screenen. Darunter hatten 284 der im Drug Repurposing Center des Broad Institute enthaltenen Medikamente einen vorhergesagten Wert von mehr als 0,1 . Von den im Broad Institute enthaltenen Verbindungen hatten 2.537 Verbindungen vorhergesagte Werte (PS) von mehr als 0,4 und 3.838 Medikamente hatten sehr niedrige vorhergesagte Werte, was auf keine Anti-Aging-Eigenschaften hinweist.
Grün: Medikamente, die möglicherweise Anti-Aging-Eigenschaften im Broad Drug Repurposing Center haben (PS>0,1);
Schwarz: Vom Broad Institute gelistete Verbindungen, die möglicherweise Anti-Aging-Eigenschaften haben (PS > 0,4);
Gelb: Verbindungen, die nachweislich in späteren Stadien Anti-Aging-Eigenschaften haben;
Lila: Verbindungen, von denen vorhergesagt wird, dass sie keine Anti-Aging-Eigenschaften haben;
Rot: Verbindungen mit Anti-Aging-Eigenschaften in den Trainingsdaten;
Blau: Verbindungen ohne Anti-Aging-Eigenschaften in den Trainingsdaten.
Basierend auf der chemischen Struktur und den pharmakokinetischen Eigenschaften untersuchte das Forschungsteam diese Verbindungen weiter. Zunächst wurden pan-screened interferierende Verbindungen (PAINS) und schädliche pharmakokinetische Chemikalien entfernt. Anschließend wählten sie 216 Verbindungen mit einer Tanimoto-Ähnlichkeit von weniger als 0,5 aus, um sie strukturell von bekannten Anti-Aging-Medikamenten zu unterscheiden. Gleichzeitig wählten sie auch 50 Medikamente ohne Anti-Aging-Eigenschaften als Negativkontrollen aus. Schließlich überprüften die Forscher die Anti-Aging-Eigenschaften dieser 266 Verbindungen auf chemischem Wege.
Von den 216 Verbindungen mit der höchsten Bewertung zeigten 25 in Experimenten Anti-Aging-Eigenschaften. Die positive Vorhersagerate des Chemprop-Modells betrug 11,6 % und war damit höher als 1,9 % beim manuellen Screening. Allerdings hatte keine der 50 negativen Kontrollverbindungen Anti-Aging-Eigenschaften, was darauf hindeutet, dass das Chemprop-Modell bei der negativen Vorhersage gut abschnitt.
Vergleichen und überprüfen
Nachdem die Zielverbindung gefunden worden war, verglichen die Forscher sie mit bestehenden Anti-Aging-Medikamenten. Zunächst wurden mit Etoposid (IMR-90) behandelte menschliche Lungenfibroblasten (IMR-90) verwendet, um das seneszierende Zellmodell zu konstruieren, und dann wurden die Zellen mit den gescreenten BRD-K20733377, BRD-K56819078 bzw. BRD-K44839765 behandelt Im Vergleich zum herkömmlichen Medikament ABT-737.
Aus den Ergebnissen können wir ersehen, dass die vom graphischen neuronalen Netzwerk untersuchten Verbindungen eine gute Entfernungswirkung auf seneszente Zellen haben und gleichzeitig das Wachstum normaler Zellen nicht beeinträchtigen und eine starke Selektivität aufweisen. Im Gegenteil: Während ABT-737 seneszente Zellen beseitigte, tötete es auch einige normale Zellen ab, was starke Nebenwirkungen hatte.
Grau: normale Zellen in der Kontrollgruppe;
Blau: seneszierende Zellen, die nach der Behandlung mit Etoposid erhalten wurden.
Anschließend führten die Forscher replikative Seneszenzexperimente mit IMR-90-Zellen in den frühen und späten Passagen durch und erzielten ähnliche Ergebnisse. Darüber hinaus führten sie Hämolyseexperimente durch, um die biologische Toxizität dieser Medikamente zu testen. Die Ergebnisse zeigten, dass selbst wenn die Dosis des Arzneimittels das Zehnfache der normalen Dosis (100 μM) erreichte, kaum Hämoglobin, das durch den Tod roter Blutkörperchen freigesetzt wurde, im Blut nachweisbar war, was seine biologische Sicherheit beweist.
Basierend auf den oben genannten Ergebnissen führten die Forscher In-vivo-Experimente an C57BL/6J-Mäusen mit BRD-K56819078, der selektivsten Zelle, durch. Nach 14-tägiger Arzneimittelinjektion wurden die Nierenzellen der Mäuse gesammelt, um den Gehalt an seneszenzassoziierter β-Galactosidase (SA-β-gal) und die Expression verwandter mRNA zu beobachten.
a: SA-β-gal-Gehalt;
b: Das Expressionsniveau seneszenzbezogener mRNA
Die Ergebnisse zeigten, dass sowohl der SA-β-gal-Gehalt als auch die mRNA-Expression herunterreguliert wurden, was darauf hindeutet, dass BRD-K56819078 seneszierende Zellen in Mäusen effektiv beseitigt. Nach mehrmaligem Screening erhielt das Chemprop-Modell schließlich ein wirksames und sicheres Anti-Aging-Medikament.
Chemprop-Modell: Ein guter Helfer für die Arzneimittelentwicklung
Das Chemprop-Modell ist ein Deep-Learning-Modell, das auf einem Graph Neural Network (GNN) basiert. Es verfügt über 5 Schichten, 1.600 verborgene Dimensionen und ist komplexer als gewöhnliche GNN-Modelle.
In Chemprop wird für jedes Atom und jede chemische Bindung ein Eigenvektor generiert, der auf den folgenden Merkmalen basiert:
1. Atomare Eigenschaften wie Anzahl der Atome, Anzahl der Bindungen pro Atom, formale Ladung, Chiralität, Anzahl der Bindungen mit Wasserstoffatomen, Hybridisierung, Aromatizität und Atommasse;
2. Bindungstyp (Einfachbindung, Doppelbindung, Dreifachbindung oder aromatischer Ring usw.), Konjugation, ob es einen Ring bildet, und dreidimensionale Eigenschaften chemischer Bindungen.
Das Chemprop-Modell nutzt ein Faltungs-Neuronales Netzwerk zur Nachrichtenausbreitung, um Verbindungen zu charakterisieren. Indem wir die Nachrichten benachbarter Bindungen aufsummieren, sie dann mit der gesamten Bindungssumme vergleichen und schließlich mit einer einzelnen neuronalen Netzwerkschicht mit einer nichtlinearen Aktivierungsfunktion verarbeiten, können wir die Nachricht einer chemischen Bindung erhalten. Nach einer festen Anzahl von Nachrichtendurchläufen werden die Nachrichten für das gesamte Molekül summiert, um einen Nachrichtenwert zu erhalten, der dieses Molekül repräsentiert. Nachdem dieser Wert in das vorwärtsgerichtete neuronale Netzwerk eingespeist wurde, gibt das Chemprop-Modell einen vorhergesagten Wert aus, der mit der Aktivität der Verbindung korreliert.
Derzeit wird das Chemprop-Modell häufig zur Vorhersage der Arzneimittelaktivität von Verbindungen sowie zum Screening und zur Entwicklung neuer Arzneimittel eingesetzt.
Im Jahr 2020 nutzte das MIT Chemprop, um aus mehr als 107 Millionen Molekülen acht antibakterielle Medikamente mit anderen Strukturen als bestehende Antibiotika herauszufiltern und fand Halicin, ein Medikamentenmolekül, das bei Mäusen eine antibakterielle Breitbandaktivität zeigte. Im Jahr 2022 nutzte das Forschungsteam der Capital Medical University Chemprop, um einen möglichen Inhibitor von Cathepsin L zu untersuchen und so ein neues Ziel für die Abtötung des neuen Coronavirus bereitzustellen.
Referenzlink:
[1] https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-3zcfl
[2] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30102-1
[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9110316/
